SDFT Injuries in Horses and Regenerative Medicine
Lesioni del tendine del flessore digitale superficiale (SDFT) sono un'origine significativa di zoppia e diminuito atletismo all'interno dell'industria atletica equina, con una prevalenza descritta dall'8 al 43% nei cavalli da corsa purosangue (Dowling, 2000). Ciò è dovuto all'elevata prevalenza di queste lesioni, al prolungato periodo di recupero e all'alto tasso di recidiva. Gli infortuni SDFT sono lenti nella guarigione, con il 20-60% dei cavalli feriti che tornano alla piena capacità atletica, ma con fino all'80% dei cavalli da corsa feriti soccombono alla re-infortunio (Dowling, 2000). Questa tendenza a guarire lentamente, e la costruzione di una matrice extracellulare meccanicamente inferiore, è probabilmente dovuta al fatto che i tendini sono minimamente vascolarizzati, presentano cellule con ridotta azione mitotica e hanno poche cellule progenitrici esistenti nei tessuti. Recenti indagini sulle cellule staminali mesenchimali (MSC) hanno implicato il potenziale sviluppo dell'uso della medicina rigenerativa come potenziale nuovo trattamento per le lesioni da SDFT.
Struttura del tendine a cavallo
I tendini sono costituiti per lo più di acqua (~ 70%); il restante 30% contiene collagene e una matrice senza collagene. All'interno dei normali tendini flessori, il collagene di tipo I è il più comune. Esistono anche tipi II, III, IV e V, sebbene in quantità minori in posizioni più particolari all'interno del tendine. Il tipo II può essere localizzato nelle inserzioni ossee e nelle aree in cui il tendine altera le direzioni per coprire una proiezione ossea ed è progettato per resistere a compressione e tensione. I tipi III, IV e V si trovano solo nelle membrane basali e nell'endotendone. Le molecole di collagene sono organizzate in microfibrille, sottofibrille e fibrille e sono ulteriormente suddivise in fascicoli divisi in modo lasco da setti di endotenon e la matrice rimanente è composta da tenociti e glicoproteine. I tipi di cellule I, II e III sono stati riconosciuti all'interno dei fascicoli dei tendini del cavallo. L'allocazione di queste cellule differisce con l'età e può essere principalmente associata alla sintesi della matrice extracellulare. Diversi glicosaminoglicani sono stati trovati in normali SDFT, tra cui condroitinsolfato, cheratina solfato, dermatan solfato, eparina, eparinsolfato e acido ialuronico. Proteoglicansdecorin, fibromodulina e biglycan si verificano in tutto il SDFT e influenzano le funzioni dei tenociti, la fibrillogenesi del collagene e la disposizione dimensionale delle fibre; questo influenza la forza del tendine. Anche i proteoglicani hanno un ruolo nel sequestro dei fattori di crescita all'interno della matrice di collagene.
I tendini sono costituiti per lo più di acqua (~ 70%); il restante 30% contiene collagene e una matrice senza collagene.
Lesioni tendinee comuni del cavallo
Le lesioni al tendine che si verificano in natura sono descritte come "stiramento, slittamento e lacerazione del fibrillare, seguito da fibrilolisi" che è collegato al "rilascio di enzimi da fibroblasti danneggiati e cellule infiammatorie" (Dowling, 2000). È lì che inizia il processo di guarigione, seguito da fasi sovrastanti di infiammazione, proliferazione, rimodellamento e maturazione. Il collagene di tipo III è il primo ad essere integrato nel sito della lesione, formando i collegamenti incrociati interfibrillari che prestano resistenza e stabilità precoce al sito di lesione. Aumentano presto le quantità aumentate di tipi IV e di collagene di tipo V. A seguito di queste fasi acute, le fibre di collagene di tipo I diventano più evidenti e le fibrille di collagene di tipo I e III sono presenti in quantità leggermente inferiori fino a circa 6 mesi dopo l'infortunio. Successivamente, predominano le fibrille di collagene di tipo I, che sono indicative del continuo rimodellamento e normalizzazione del tessuto di guarigione. Alti livelli anormali di collagene di tipo III e l'assenza di qualsiasi assemblea rettilinea possono essere presenti fino a quattordici mesi dopo la lesione. Nel tessuto cicatriziale fibroso, la disposizione anormale e la composizione della matrice, che ha una biomeccanica ancora più povera rispetto al tessuto tendineo medio, e il tasso di guarigione ridotto sono considerati la causa dell'elevato tasso di re-infortunio alla SDFT. Per ulteriori informazioni sui tendini equini e sulle lesioni ai tendini comuni (eccetto le lesioni al ginocchio), mi raccomando di fare riferimento a
Opzioni terapeutiche attuali in medicina equina
Sono disponibili diverse opzioni attualmente accettate per il trattamento degli infortuni SDFT. Queste opzioni terapeutiche possono essere classificate in terapie fisiche, farmacologiche e chirurgiche. Le terapie fisiche esistono nelle forme di glassa, idroterapia a freddo, bendaggio sotto pressione e riposo in stallo, e sono state considerate la pietra angolare nelle fasi iniziali del trattamento delle lesioni SDFT al fine di ridurre l'infiammazione e ridurre le possibilità di ulteriori danni. Le terapie fisiche sono spesso utilizzate in combinazione con terapie farmacologiche. Regimi di terapia farmacologica comunemente includono anti-infiammatori, sodio ialuronato, glicosaminoglicani polisolfato e beta-amminoproprionitrile fumarato. Le opzioni chirurgiche correttive includono attualmente desmotomia del legamento accessorio, spaccatura del tendine percutaneo, protesi di tendini sintetici e controrotazione. Altre opzioni terapeutiche meno studiate includono l'ultrasuono terapeutico a bassa intensità, la terapia laser a infrarossi a bassa frequenza e la terapia del campo elettromagnetico. I risultati di tali trattamenti sono stati vari, in quanto vi sono stati dati minimi dimostrabili che qualsiasi delle suddette opzioni terapeutiche ha avuto benefici affidabili o a lungo termine in modo coerente. Ciò è probabilmente dovuto in parte all'ampia varietà di tecniche e preferenze terapeutiche tra veterinari e proprietari.
Le terapie fisiche esistono nelle forme di glassa, idroterapia a freddo, bendaggio sotto pressione e riposo in stallo, e sono state considerate la pietra angolare nelle fasi iniziali del trattamento delle lesioni SDFT al fine di ridurre l'infiammazione e ridurre le possibilità di ulteriori danni.
Terapia con cellule staminali mesenchimali (MSC) in medicina equina
Le cellule staminali mesenchimali sono cellule staminali multifunzionali non emopoietiche di importanza per l'uso nella terapia delle lesioni ortopediche nei cavalli. Le cellule staminali sono classificate come cellule embrionali o adulte, a seconda del livello di sviluppo del loro donatore. Ai fini di questo studio, l'attenzione sarà rivolta alle cellule adulte. Le cellule staminali adulte sono una popolazione normalmente residente di cellule presenti in ciascun tipo di tessuto e aiutano a fornire una forma di organo adeguata durante i normali processi di turnover cellulare. Queste cellule staminali hanno anche la capacità di differenziarsi in altri tipi di cellule da diverse origini del tessuto, se necessario, che si chiama plasticità cellulare. L'uso delle MSC per la rigenerazione dei tessuti è stato inizialmente promosso sulla base di questa idea di plasticità cellulare; i tessuti danneggiati sarebbero stimolati direttamente dall'iniezione di MSC, le cellule popolerebbero il sito di lesione, si differenziano nel tipo di cellula appropriato per quel tessuto e la rigenerazione avrebbe inizio. In seguito è stato scoperto che anche queste cellule stimolavano la rigenerazione indirettamente producendo fattori trofici e immunomodulatori bioattivi.
Il tessuto adiposo e il midollo osseo sono le due fonti più usuali di MSC utilizzate per la medicina equina, sebbene fonti come il sangue periferico e il sangue del cordone ombelicale stiano guadagnando popolarità, poiché sono meno invasive. Rispetto agli MSC umani, attualmente non sono disponibili standard di caratterizzazione per le MSC di origine animale. Pertanto, varie aziende utilizzano vari metodi per caratterizzare le MSC animali, rendendo difficile il confronto dei risultati della ricerca e dei risultati clinici delle terapie MSC utilizzate nei cavalli.Mentre le MSC degli animali possono essere classificate in base alla loro capacità di aderire alla plastica e differenziarsi, la loro espressione antigenica di superficie non è ancora facilmente identificabile. Questa limitata disponibilità di anticorpi specifici in medicina veterinaria limita le possibilità di una vera immunofenotipizzazione delle MSC.
Risultati dagli attuali studi MSC
Nel 2003, l'uso delle MSC da utilizzare come terapia per le lesioni dei tendini equini è stato definito per la prima volta, con solo cinque articoli di ricerca sull'argomento pubblicati (Van de Walle, 2016). Dopo questo evento, l'uso di MSC nella medicina rigenerativa equina è salito alle stelle, con migliaia di equini ora trattati con questo metodo. Tuttavia, l'efficacia delle terapie MSC equine è ancora alquanto incerta, poiché non sempre vengono utilizzati gruppi di controllo adeguati e altri fattori biologici sono spesso utilizzati in combinazione con le cellule staminali. Tuttavia, ricerche precedenti hanno dimostrato una relazione positiva tra la terapia con cellule staminali mesenchimali e la rigenerazione sana dei tendini nelle lesioni SDFT, con alcuni che dimostrano una riduzione dei tassi di re-infortunio (Badial, 2013; Carvalho, 2011; Godwin, 2013; Guercio, 2015; 2003).
Uno studio del 2013 in particolare ha utilizzato metodi simili a quelli previsti da questo studio. In questo studio precedente, le lesioni sono state indotte mediante iniezione di gel di collagenasi nella regione metacarpale delle SDFT di otto cavalli di razza mista. I cavalli nel gruppo di trattamento sono stati trattati con un'iniezione interlesionale di cellule staminali mesenchimali derivate dal tessuto adiposo sospeso nel concentrato piastrinico. Dopo sedici settimane di trattamento, sono state eseguite biopsie per analisi istopatologiche, immunoistochimiche e di espressione genica. I risultati di questo studio hanno dimostrato che l'uso delle cellule staminali mesenchimali e del concentrato piastrinico previene la progressione delle lesioni tendinee, ha comportato una disposizione cellulare superiore e un'infiammazione ridotta rispetto al gruppo di controllo. (Badial, 2013)
Uno studio del 2014 su nove cavalli con lesioni SDFT preesistenti ha evidenziato l'evidenza di processi tissutali riparativi post-trattamento dopo l'utilizzo di cellule staminali mesenchimali derivate da adiposo come metodo di trattamento (Guercio, 2014). Uno studio biennale del 2012 su 141 cavalli da corsa di proprietà del cliente con lesioni preesistenti ha utilizzato cellule staminali derivate dal midollo osseo piuttosto che da cellule derivate da tessuto adiposo, ma non ha osservato effetti avversi del trattamento; tuttavia, è stata osservata una significativa diminuzione dei tassi di re-infortunio tra i cavalli da corsa (Godwin, 2012).
Sebbene questi studi precedenti abbiano tutti tentato di osservare una relazione tra lesioni SDFT e cellule staminali mesenchimali, ci sono molti fattori confondenti e molte lacune evidenti in questa ricerca. Alcuni studi non hanno utilizzato una quantità sufficiente di soggetti per fornire prove conclusive, altri hanno utilizzato una vasta gamma di razze, età, sesso e discipline atletiche. Altri usano un numero variabile di cellule staminali e intervalli di trattamento. Forse il più grande fattore di confusione è che la maggior parte di questi studi utilizzava cavalli con lesioni preesistenti, creando una grande variazione nelle dimensioni degli infortuni, nella gravità, nella durata, ecc. E non riuscendo a determinare se questi fattori avessero una relazione con i risultati. Utilizzando un gruppo più ampio di età, sesso, razza e cavalli a rigore disciplinare, un numero prestabilito di cellule staminali, una lesione specifica, un piano di trattamento e un intervallo di trattamento, e cercando di stabilire relazioni tra questi fattori e i risultati, nuovi studi dovrebbero sforzarsi di ridurre i fattori di confondimento e acquisire prove più conclusive. A partire da questo momento, sono necessarie ulteriori ricerche per studiare gli effetti della terapia con cellule staminali negli equini.
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Riferimenti
Badial, P., Deffune, E., Borges, A., Carvalho, A., Yamada, A., Álvarez, L., Garcia Alves, A. (2013). Terapia della tendinite equina con cellule staminali mesenchimali e concentrati piastrinici: uno studio controllato randomizzato. Ricerca e terapia sulle cellule staminali, 4(4), 1-13. doi: 10,1186 / scrt236
Crovace, A., Lacitignola, L., Rossi, G., Francioso, E. (2009). Valutazione istologica e immunoistochimica delle cellule staminali mesenchimali del midollo osseo autologo in coltura e delle cellule mononucleate del midollo osseo nella tendinite indotta da collagene del tendine del flessore digitale superficiale equino. Medicina veterinaria internazionale, 2010, 1-10. doi: 10,4061 / 2010/25097
Dowling, B. A., Dart, A. J., Hodgson, D. R. e Smith, R. K.W. (2000), Tendinite digitale flessionale superficiale nel cavallo. Equine Veterinary Journal, 32: 369-378. doi: 10,2746 / 042516400777591138
Godwin, E. E., Young, N. J., Dudhia, J., Beamish, I. C. e Smith, R. K. W. (2012). L'impianto di cellule staminali mesenchimali derivate dal midollo osseo dimostra un miglioramento nei cavalli con lesione eccessiva del tendine del flessore digitale superficiale. Equine Veterinary Journal, 44 (1): 25-32. doi: 10.1111 / j.2042-3306.2011.00363.x
Guercio, A., Di Marco, P., Casella, S., Russotto, L., Puglisi, F., Majolino, C., Piccione, G. (2015). Cellule staminali mesenchimali derivate da grasso sottocutaneo e plasma ricco di piastrine utilizzato nei cavalli atletici con zoppia del tendine flessore digitale superficiale. Journal Of Equine Veterinary Science, 35(1), 19-26. doi: 10.1016 / j.jevs.2014.10.006
Richardson L.E., Dudhia J., Clegg P.D., Smith, R. (2007). Le cellule staminali in medicina veterinaria - tentativi di rigenerare il tendine equino dopo l'infortunio. Tendenze nella biotecnologia, 25(9), 409-16.
Van de Walle, G., De Schauwer, C., Fortier, L. (2016). Terapia con cellule staminali mesenchimali. Immunologia clinica equina (1st ed.) John Wiley & Sons, Inc. Estratto da https://lmunet.illiad.oclc.org/illiad/TNF/illiad.dll?Action=10&Form=75&Value=25484
